Пер. с англ. Н. Д. Фирсова

II. Развитие современных знаний о причинах рака 

Вирусные и химические канцерогены

В 1915 году ученые Токийского университета Кацусабуро Ямагива и Коити Итикава впервые индуцировали рак у лабораторных животных путем воздействия каменноугольной смолы на кожу кроликов. Прошло более 150 лет с тех пор, как клиницист Джон Хилл из Лондона признал табак в качестве канцерогена (канцероген – вещество, способное вызывать рак). Прошло еще много лет, прежде чем табак пережил повторное «открытие» как самый разрушительный источник химических канцерогенов, известных человеку.

Сегодня мы уже способны распознавать многие специфические вещества, которые способны вызвать рак, и стараемся избегать их: каменноугольные смолы и их производные (такие как бензол), некоторые углеводороды, анилин (вещество, используемое при производстве большинства красителей), асбест и многие другие.

Ионизирующее излучение из различных источников, в том числе солнечное, также способно вызывать рак. В целях общественной безопасности правительствами большинства стран установлены стандарты безопасного содержания для многих подобных веществ, включая бензол, асбест, углеводороды в воздухе, мышьяка в питьевой воде, а также для радиоактивного излучения.

В 1911 году Фрэнсис Пейтон Роус из Института Рокфеллера в Нью-Йорке описал тип рака (саркомы) у кур, который вызывался тем, что позже получило название вируса саркомы Рауса. За эту работу он был удостоен Нобелевской премии в 1968 году.

В настоящее время несколько вирусов связывают с развитием рака у людей, в частности:

• Длительно протекающее инфицирование вирусами гепатита В или С может приводить к раку печени.
• Один из вирусов герпеса, вирус Эпштейна-Барр, вызывает инфекционный мононуклеоз, и он же связан с образованием неходжкинской лимфомы и рака носоглотки.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) повышает риск развития некоторых форм рака, например, саркомы Капоши и неходжкинской лимфомы.
• Вирусы папилломы человека (ВПЧ) связаны со многими видами рака, особенно шейки матки, вульвы, влагалища, ануса и пениса. Некоторые виды рака головы и шеи (в основном рак языка и миндалин) также обнаруживают связь с онкогенными штаммами ВПЧ. В настоящее время разработаны вакцины, способные предотвратить инфицирование онкогенными штаммами вируса папилломы человека.

По состоянию на 2014 г. Международным Агентством по изучению рака Всемирной организации здравоохранения (МАИР) идентифицировано более 100 химических, физических и биологических канцерогенов. Связь с раком многих из них была признана еще до того, как ученые выяснили причины развития злокачественных опухолей. Продолжающиеся исследования открывают новые канцерогены, объясняя, как они вызывают рак и обеспечивая понимание способов его предотвращения.   

К середине 20-го века ученые получили инструменты, необходимые для работы над сложными задачами химии и биологии. Джеймс Уотсон и Френсис Крик, удостоенные за свою работу Нобелевской премии в 1962 году, открыли точную химическую структуру ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты) – основного генного материала. Было установлено, что ДНК лежит в основе генетического кода, который командует всеми клетками. После изучения кода ученые смогли его перевести и понять, как работают гены и как они повреждаются в результате мутаций (изменений или ошибок в генах). Эти современные химико-биологические методы помогли найти ответы на многие сложные вопросы о раке.

Ученые уже знали, что рак может быть вызван действием химических веществ, радиации и вирусов, и что иногда рак распространяется в семьях. Но когда появилось понимание функции ДНК и генов, они узнали, что именно повреждение ДНК химическими веществами, радиоактивным излучением или вирусами приводит к развитию рака. Стало возможным определить точный участок повреждения конкретного гена.

Ученые обнаружили, что иногда дефектные гены наследуются, а иногда эти наследуемые гены являются дефектными в точках, где некоторые химические вещества также имеют тенденцию вызывать повреждение. Иными словами, канцерогены вызывают генетические повреждения (мутации), которые, похоже, могут быть унаследованы и привести к тем же самым типам рака, при условии, что произошло больше мутирующих изменений.

Независимо от того, как произошла первая мутация (была ли она врожденной или спонтанной), клетки, выросшие из мутировавших клеток, дают рост группам аномальных клеток (так называемых клонов, или дубликатов аномальной клетки). Мутантные клоны с течением времени развиваются в еще более злокачественные клоны, и рак прогрессирует в сторону все больших и больших генетических повреждений и мутаций. Главная разница между нормальными тканями и опухолевыми в том, что нормальные клетки с поврежденной ДНК погибают, в то время как раковые клетки с поврежденной ДНК остаются жить. Открытие этой критической разницы дало ответ на многие вопросы о раке, беспокоившие ученых в течение многих лет.

Онкогены и гены-супрессоры опухолей

В 1970 году исследователи обнаружили два особо важных семейства генов, связанных с раком: онкогены и гены-супрессоры опухолей.

• Онкогены. Эти гены побуждают клетки выйти из-под контроля и стать раковыми. Они образуются в результате изменений или мутаций некоторых нормальных клеточных генов, которые называются протоонкогенами (предшественниками онкогенов). Протоонкогены – гены, которые обычно контролируют деление клетки и степень клеточной дифференциации (специализации клетки на определенной функции в организме).
• Гены-супрессоры опухолей. Это нормальные гены, которые замедляют процесс деления клеток, исправляют ошибки ДНК и командуют клеткам, когда им умирать (процесс, известный как апоптоз или запрограммированная гибель клеток). Когда гены-супрессоры опухолей не работают должным образом, клетки могут бесконтрольно расти, что приводит к развитию рака.

Для лучшего понимания сравним клетку с автомобилем. Чтобы он работал должным образом, необходимы способы контроля скорости. Протоонкогены работают так, как в автомобиле педаль газа – помогают клетке расти и делиться. Онкоген сравним с педалью газа, застрявшей в нижнем положении – это приводит клетку к бесконтрольному делению. Ген-супрессор – как педаль тормоза на автомобиле. Он так же предохраняет клетки от слишком быстрого деления, как тормоз удерживает автомобиль от чрезмерно быстрой езды. Если с геном что-то пойдет не так, например, если мутация заставит его прекратить работу, деление клеток может выйти из-под контроля.

Постепенно медицинские ученые идентифицируют онкогены и гены-супрессоры опухолей, которые повреждены химическими веществами и излучением и те, которые наследуются и могут привести к развитию опухолей. Например, в 1990-е годы были открыты два гена, способствующие развитию некоторых видов рака молочной железы, BRCA1 и BRCA2. Это стало большим шагом вперед, потому благодаря этим генам теперь можно выявлять женщин, имеющих повышенный риск развития рака молочной железы.

Были обнаружены и другие гены, связанные с семейными случаями рака, такими как рак толстой и прямой кишки, почек, щитовидной железы, яичников, поджелудочной железы, меланомы кожи. Семейный рак не столь част, как спонтанный (рак, вызванный повреждением ДНК, произошедшим в течение жизни человека). Наследственные формы рака составляют менее 15% всех случаев заболевания. Тем не менее, важно изучать и понимать эти виды рака, поскольку продолжая исследования в области генетики, мы будем в состоянии идентифицировать большее количество людей, входящих в группу риска.

После того, как исследователи поняли роль специфических генетических повреждений в развитии рака, они начали работу по разработке таргетных препаратов (лекарств или веществ, которые вмешиваются в определенные молекулы) для преодоления патологических изменений в генах-супрессорах опухолей и онкогенах. 

>>> Читать статью: "Ранняя история рака"

>>> Читать статью: "История эпидемиологии, скрининга и раннего выявления рака"

>>> Читать статью: "Эволюция лечения рака: Хирургия"

>>> Читать статью: "Эволюция лечения рака: гормональная терапия, иммунотерапия, целевая терапия"

>>> Читать статью: "Эволюция лечения рака: радиотерапия и химиотерапия"​

Использованная литература

* Encyclopedia Britannica. See entries on Medicine, History of Cancer.

* Lyons A. S., Petrucelli R. J. Medicine: An Illustrated History. New York: Harry N. Abrams Publishers; 1978.

* Shimkin M. B. Contrary to Nature: Cancer. For sale by the Superintendent of Documents, US.

* Kardinal C., Yarbro J. A conceptual history of cancer. Semin Oncol. 1979; 6: 396-408.

@American Cancer Society, 2014